Τα περισσότερα χαρακτηριστικά του συνδρόμου προκύπτουν από απώλεια της λειτουργίας του UBE3A γονιδίου. Οι φυσιολογικοί άνθρωποι κληρονομούν ένα αντίγραφο του UBE3A γονιδίου από κάθε γονέα. Και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου γίνονται ενεργά σε πολλούς από τους ιστούς του σώματος. Σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, όμως, μόνο ένα το μητρικό κληρονομούμενο αντίγραφο είναι ενεργό. Αυτή η ειδική γονική ενεργοποίηση προκαλείται από ένα φαινόμενο γνωστό ως γονιδιακή αποτύπωση. Αν το μητρικό αντίγραφο του UBE3A γονιδίου χαθεί λόγω χρωμοσωμιακής αλλαγής ή γονιδιακής μετάλλαξης, ο απόγονος θα φέρει ανενεργά αντίγραφα του γονιδίου σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου. Διαφορετικοί γενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αδρανοποιήσουν ή να εξαλείψουν το μητρικό αντίγραφο του UBE3A γονιδίου. Οι περισσότερες περιπτώσεις συνδρόμου Angelman (περίπου 70%) συμβαίνουν όταν ένα τμήμα του μητρικού χρωμοσώματος 15 που περιέχει αυτό το γονίδιο εξαλειφθεί. Σε άλλες περιπτώσεις (περίπου 11%), το σύνδρομο Angelman προκαλείται από μετάλλαξη στο μητρικό αντίγραφο του UBE3A γονιδίου.

Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών, το σύνδρομο Angelman προκύπτει όταν ένα άτομο κληρονομεί δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 από τον πατέρα (πατρικά αντίγραφα) αντί του ενός αντιγράφου από κάθε γονέα. Αυτό το φαινόμενο είναι γνωστό ως πατρική δισωμία. Σπάνια, το σύνδρομο Angelman μπορεί επίσης να προκληθεί από χρωμοσωμιακή μεταφορά, ή από μετάλλαξη ή άλλη έλλειψη στην περιοχή του DNA που έλεγχε την ενεργοποίηση του UBE3A γονιδίου. Αυτές οι γενετικές αλλαγές μπορούν να αδρανοποιήσουν το UBE3A ή άλλα γονίδια στο μητρικό αντίγραφο του χρωμοσώματος 15. Οι αιτίες του συνδρόμου παραμένουν άγνωστες σε ένα 10-15% των προσβεβλημένων ατόμων. Αλλαγές που συμπεριλαμβάνουν και άλλα γονίδια ή χρωμοσώματα μπορεί να ευθύνονται σε αυτές τις περιπτώσεις.

Σε ορισμένους ασθενείς με σύνδρομο Angelman η απώλεια του OCA2 γονιδίου σχετίζεται με «πυρόξανθα» μαλλιά και «καθαρό» δέρμα. Το OCA2 γονίδιο εδράζεται σε τμήμα του χρωμοσώματος 15 και συχνά λείπει σε αυτούς τους ασθενείς. Όμως, η απώλεια του OCA2 γονιδίου δεν προκαλεί τα άλλα συμπτώματα και σημεία του συνδρόμου. Η πρωτεΐνη που παράγεται από αυτό το γονίδιο βοηθά στη φυσική μελάχρωση του δέρματος, των μαλλιών και των ματιών.

Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου είναι αυτόματες μεταλλάξεις, ιδιαίτερα εκείνες που προέρχονται από έλλειψη στο μητρικό χρωμόσωμα 15 ή αυτές από πατρική δισωμία. Τα προσβεβλημένα άτομα τυπικά δεν εμφανίζουν οικογενειακό ιστορικό θετικό για το σύνδρομο.

Σπάνια, γενετικές αλλαγές υπεύθυνες για το σύνδρομο κληρονομούνται. Για παράδειγμα, είναι πιθανό η μετάλλαξη του UBE3A γονιδίου ή η υπεύθυνη κοντινή περιοχή του DNA που ελέγχει την ενεργοποίηση του, να μεταδοθεί από γενιά σε γενιά.