Η διάγνωση του συνδρόμου Angelman μπορεί να είναι δύσκολη επειδή τα σημεία και τα συμπτώματα εξελίσσονται με την ηλικία και συμπίπτουν με συμπτώματα άλλων διαταραχών.

​

Τα κυριότερα κλινικά κριτήρια είναι:

​

• τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά (100%): ψυχοκινητική καθυστέρηση, αταξία, υπερκινητικότητα, συχνά ξεσπάσματα γέλιου, διαταραχές λόγου (συνήθως φτωχό ή καθόλου λεξιλόγιο)

• ιδιάζοντα χαρακτηριστικά προσώπου (80%): μικροκεφαλία, προέχουσα γλώσσα, προέχων πηγούνι, μεγάλο στόμα, αραιά δόντια, «καθαρό» δέρμα και «πυρόξανθα» μαλλιά

• συμμετοχή από το ΚΝΣ (90-100%): καθυστέρηση στην επίτευξη οροσήμων, αταξία, σπασμοί

• χαρακτηριστικά από άλλα συστήματα (20 - 80%): ανεπαρκής πρόσληψη βάρους, διαταραχές μάσησης και κατάποσης, στραβισμός, αυξημένη ευαισθησία στη θερμότητα, διαταραχές ύπνου, ιδιαίτερη αγάπη για το νερό, μη φυσιολογικές διατροφικές συμπεριφορές (βουλιμία), παχυσαρκία, σκολίωση, δυσκοιλιότητα

​

Η ύπαρξη των κλινικών κριτηρίων δεν αποτελεί απόδειξη της διάγνωσης του συνδρόμου, η οποία θα πρέπει να επιβεβαιωθεί  μέσω γενετικής εξέτασης.

​

Θα πρέπει ίσως να τονιστεί ότι το σύνδρομο Angelman θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί και από άλλα γενετικά σύνδρομα με παρόμοια κλινική εικόνα όπως το σύνδρομο Rett, το σύνδρομο Mowat – Wilson και το σύνδρομο Pitt Hopkins.